“Funktion benötigt Struktur” – das ist eine vorherrschende Meinung in der Strukturbiologie. In der Tat benötigen die meisten Proteine eine definierte 3-dimensionale Struktur um ihre Funktion auszuüben. Ein substantieller Anteil des Genoms jedes Organismus kodiert jedoch Proteine die, entweder vollständig oder zum Teil, keine definierte 3-dimensionale Struktur benötigen um ihre Funktion auszuüben, aber essentiell für zelluläre Funktionen sind: die sogenannten intrinsisch unstrukturierten Proteine/Regionen (intrinsically oder natively disordered proteins/regions (IDP/Rs)). Aufgrund des häufigen Auftretens in Krankheiten gibt es keinen Zweifel dass diese Proteine bevorzugte Angriffspunkte in der Entwicklung von Wirkstoffen sind. Um diese Proteine generell zu verstehen, und um Strategien zu entwickeln um deren Interaktionen für die Behandlung von Krankheiten zu modulieren, ist die Erkennung struktureller Eigenschaften sowie die detaillierte Charakterisierung der biologischen Komplexe der Schlüssel.

Meine BioSysNet-finanzierte Forschung konzentriert sich auf die Schlüssel-IDP/Rs im Schnittpunkt der Wnt und Insulin Signalwege welche grundlegende Entscheidungen über das Zellschicksal determinieren, sowie zu Krankheiten und Alterung führen. Kürzlich konnte gezeigt werden dass die Regulation dieser Proteine einen komplizierten Code post-translationaler Modifikationen (post-translational modifications; PTMs) und die Bindung einer Fülle an Ko-Faktoren (z.B. ß-catenin) innerhalb deren IDRs umfasst. Störungen dieser komplizierten Protein-Protein Interaktionsnetzwerke durch Mutationen sowie Änderungen im Status der Signalwege (unterschiedliche PTMs) führen zu Krebs, Diabetes und Alterung. Wenngleich dieses System von immenser Wichtigkeit ist, sind die grundlegenden molekularen Mechanismen weitgehend unbekannt. Dies liegt hauptsächlich an dessen intrinsischer Flexibilität, was die strukturelle Charakterisierung durch herkömmliche Ansätze erschwert.

Um dieses Problem in Angriff zu nehmen, verwende ich meinen kürzlich entwickelten multidisziplinären strukturbiologischen Ansatz um die strukturellen Eigenschaften Krankheits-relevanter IDRs alleine und in Komplex mit deren biologischen Ko-Faktoren zu charakterisieren, sowie die Modulation residualer Struktur durch Modifikationen (PTMs, Mutationen) und die Wechselwirkungen kleiner organischer Wirkstoffe mit deren Funktionen in vitro und in vivo zu untersuchen. Dies liefert den Schlüssel zum Verständnis dieser Proteine im Allgemeinen und vermittelt Einblick wie deren Interaktionen zur Behandlung von Krankheiten moduliert werden können.

Dr. Christoph Göbl

Christoph Hartlmüller 

Dr. Henry Hocking

Dr. Benjamin Bourgeois

Dr. Sandra Scanu

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