PD Dr. Olaf Groß

Molekulare Mechanismen und Effekte von Inflammasom Aktivierung

Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie
Klinikum rechts der Isar

Technische Universität München
IsmaningerStraße 22

81675 München

 

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Forschungsgebiet

Während kurzfristige Entzündungen eine wichtige Rolle in der Abwehr von Infektionen und in der Wundheilung spielen, sind chronische Entzündungen an der Entstehung vieler verschiedener Erkrankungen beteiligt. Neben offensichtlich entzündlichen Erkrankungen wie der Gicht oder Morbus Crohn zählen dazu auch neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Alzheimer und metabolische Erkrankungen wie Arteriosklerose und bestimmte Formen von Diabetes. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass chronische Entzündungen ein wesentlicher Faktor in der Krebsentstehung sind. Entzündungsreaktionen werden durch die Ausschüttung von löslichen Faktoren gesteuert, zu denen auch die Mitglieder der IL-1 Protein Familie IL-1α und IL-1β gehören. Im Gegensatz zu den meisten anderen Zytokinen besitzen IL-1α und IL-1β kein Signalpeptid und werden daher im Zytoplasma synthetisiert und durch unkonventionelle Mechanismen ausgeschüttet, die vom Endoplasmatischen Retikulum und vom Golgi Apparat unabhängig sind. Die durch Caspase-1 vermittelte Spaltung von IL-1β ist Voraussetzung für seine Bindung an den IL-1 Rezeptor 1 und daher für seine Bioaktivität. Caspase-1 selbst, wiederum wird durch zytoplasmatische Proteinkomplexe, die sogenannten Inflammasome aktiviert, die auf zahlreiche, aus zellulärem Stress oder Infektion resultierende Signale reagieren. Da IL-1β außerhalb der Zelle hauptsächlich in seiner gespaltenen Form vorgefunden wird und Inflammasome-defiziente Zellen kein IL-1β ausschütten, ging man bisher davon aus, dass die Spaltung von IL-1β eine Voraussetzung für seine Ausschüttung ist. Im Gegensatz dazu ist IL-1α bereits in seiner nativen, ungeschnittenen Form bioaktiv, muss aber, wie IL-1β, aus seiner Ursprungszelle ausgeschüttet werden um seinen Rezeptor zu erreichen. 

 

Neueste Ergebnisse haben nun gezeigt dass die Ausschüttung von IL-1α ebenfalls von Caspase-1 gesteuert wird, obwohl IL-1α kein Substrat von Caspase-1 ist. Daher erscheint es möglich, dass Caspase-1 auch die Sekretion von weiteren Protein steuern könnte, auch wenn diese kein Substrat sind. Mithilfe der Techniken der Systembiologie erforschen wir die molekularen Mechanismen der Inflammasomaktivierung und der dadurch induzierten Ausschüttung von Proteinen wie auch die Proteine selbst, die durch diesen Mechanismus freigesetzt werden. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse könnte zu neuen Therapieansätzen zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen führen.

 

Mitarbeiter

Katharina Schneider, Dipl.Mol.Med.

Christina Thomas, M.Sc.

Susanne Weiß, T.A.

Publikationen im Rahmen von BioSysNet

Neumann K,  Castiñeiras-Vilariño M, Höckendorf U, Hannesschläger N, Lemeer S, Kupka D, Meyermann S, Lech M, Anders HJ, Kuster B, Busch DH, Gewies A, Naumann R, Groß O, Ruland J (2014). Clec12a is an inhibitory receptor for uric acid crystals that regulates inflammation in response to cell death. Immunology 40(3):389-399.

 

Yabal M, Müller N, Adler H, Knies N, Groß CJ, Damgaard RB, Kanegane H, Ringelhan M, Kaufmann T, Heikenwälder M, Strasser A, Groß O, Ruland J, Peschel C, Gyrd-Hansen M, Jost PJ (2014). XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation. Cell Reports 7(6):1796-1808.  

 

Shahzad K, Bock F, Dong W, Wang H, Kopf S, Kohli S, Al-Dabet MM, Ranjan S, Wolter J, Wacker C, Biemann R, Stoyanov S, Reymann K, Söderkvist P, Groß O, Schwenger V, Pahernik S, Nawroth PP, Gröne HJ, Madhusudhan T, Isermann B (2014). Nlrp3-inflammasome activation in non-myeloid-derived cells aggravates diabetic nephropathy. Kidney Int. [Epub ahead of print]

 

Schweneker K, Gorka O, Schweneker M, Poeck H, Tschopp J, Peschel C, Ruland J, Gross O (2013). The mycobacterial cord factor adjuvant analogue trehalose-6,6'-dibehenate (TDB) activates the Nlrp3 inflammasome. Immunobiology 218(4):664-673.

 

Gewies A, Castineiras-Vilarino M, Ferch U, Jährling N, Heinrich K, Hoeckendorf U, Przemeck GK, Munding M, Groß O, Schroeder T, Horsch M, Karran EL, Majid A, Antonowicz S, Beckers J, Hrabé de Angelis M, Dodt HU, Peschel C, Förster I, Dyer MJ, Ruland J (2013). Prdm6 is essential for cardiovascular development in vivo. PLoS One 8(11):e81833. 

Publikationen vor BioSysNet

Gross, O., Yazdi, A.S., Thomas, C.J., Masin, M., Heinz, L.X., Guarda, G., Quadroni, M., Drexler, S.K., and Tschopp, J. (2012). Inflammasome Activators Induce Interleukin-1a Secretion via Distinct Pathways with Differential Requirement for the Protease Function of Caspase-1. Immunity 36, 388–400.

 

Vince, J.E., Wong, W.W., Gentle, I., Lawlor, K.E., Allam, R., O'Reilly, L., Mason, K., Gross, O., Ma, S., Guarda, G., Anderton, H., Castillo, R., Hacker, G., Silke, J., and Tschopp, J. (2012). Inhibitor of Apoptosis Proteins Limit RIP3 Kinase-Dependent Interleukin-1 Activation. Immunity 36, 215-227.

 

Heinz, L.X., Rebsamen, M., Rossi, D.C., Staehli, F., Schroder, K., Quadroni, M., Gross, O., Schneider, P., and Tschopp, J. (2012). The death domain-containing protein Unc5CL is a novel MyD88-independent activator of the pro-inflammatory IRAK signaling cascade. Cell Death Differ 19, 722-731.

 

Hafalla, J.C., Burgold, J., Dorhoi, A., Gross, O., Ruland, J., Kaufmann, S.H., and Matuschewski, K. (2012). Experimental cerebral malaria develops independently of caspase recruitment domain-containing protein 9 signaling. Infect Immun 80, 1274-1279.

 

Gross, O. (2012). Measuring the inflammasome. Methods MolBiol 844, 199-222.

 

Dorhoi, A., Nouailles, G., Jorg, S., Hagens, K., Heinemann, E., Pradl, L., Oberbeck-Muller, D., Duque-Correa, M.A., Reece, S.T., Ruland, J., Brosch, R., Tschopp, J., Gross, O., and Kaufmann, S. H. (2012). Activation of the NLRP3 inflammasome by Mycobacterium tuberculosis is uncoupled from susceptibility to active tuberculosis. European Journal of Immunology 42, 374-384.

 

Gross, O., Thomas, C.J., Guarda, G., and Tschopp, J. (2011). The inflammasome: an integrated view. Immunol Rev 243, 136-151.

 

Ritter, M., Gross, O., Kays, S., Ruland, J., Nimmerjahn, F., Saijo, S., Tschopp, J., Layland, L.E., and Prazeres da Costa, C. (2010). Schistosomamansoni triggers Dectin-2, which activates the Nlrp3 inflammasome and alters adaptive immune responses. ProcNatlAcadSci U S A 107, 20459-20464.

 

Poeck, H., Bscheider, M., Gross, O., Finger, K., Roth, S., Rebsamen, M., Hannesschlager, N., Schlee, M., Rothenfusser, S., Barchet, W., Kato, H., Akira, S., Inoue, S., Endres, S., Peschel, C., Hartmann, G., Hornung, V., and Ruland, J. (2010). Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production. Nature Immunology 11, 63-69.

 

Ng, J., Hirota, S.A., Gross, O., Li, Y., Ulke-Lemee, A., Potentier, M.S., Schenck, L.P., Vilaysane, A., Seamone, M.E., Feng, H., Armstrong, G. D., Tschopp, J., Macdonald, J. A., Muruve, D. A., and Beck, P. L. (2010). Clostridium difficile toxin-induced inflammation and intestinal injury are mediated by the inflammasome. Gastroenterology 139, 542-552, 552 e541-543.

 

Dorhoi, A., Desel, C., Yeremeev, V., Pradl, L., Brinkmann, V., Mollenkopf, H.J., Hanke, K., Gross, O., Ruland, J., and Kaufmann, S.H. (2010). The adaptor molecule CARD9 is essential for tuberculosis control. The Journal of Experimental Medicine 207, 777-792.

 

Arlehamn, C.S., Petrilli, V., Gross, O., Tschopp, J., and Evans, T.J. (2010). The role of potassium in inflammasome activation by bacteria. The Journal of Biological Chemistry 285, 10508-10518.

 

Werninghaus, K., Babiak, A., Gross, O., Holscher, C., Dietrich, H., Agger, E.M., Mages, J., Mocsai, A., Schoenen, H., Finger, K., Nimmerjahn, F., Brown, G. D., Kirschning, C., Heit, A., Andersen, P., Wagner, H., Ruland, J., and Lang, R. (2009). Adjuvanticity of a synthetic cord factor analogue for subunit Mycobacterium tuberculosis vaccination requires FcRgamma-Syk-Card9-dependent innate immune activation. J Exp Med 206, 89-97.

 

Steinberg, C., Eisenacher, K., Gross, O., Reindl, W., Schmitz, F., Ruland, J., and Krug, A. (2009). The IFN regulatory factor 7-dependent type I IFN response is not essential for early resistance against murine cytomegalovirus infection. Eur J Immunol 39, 1007-1018.

 

Robinson, M.J., Osorio, F., Rosas, M., Freitas, R.P., Schweighoffer, E., Gross, O., Verbeek, J.S., Ruland, J., Tybulewicz, V., Brown, G.D., Moita, L. F., Taylor, P. R., and Reis e Sousa, C. (2009). Dectin-2 is a Syk-coupled pattern recognition receptor crucial for Th17 responses to fungal infection. The Journal of Experimental Medicine 206, 2037-2051.

 

Gross, O., Poeck, H., Bscheider, M., Dostert, C., Hannesschlager, N., Endres, S., Hartmann, G., Tardivel, A., Schweighoffer, E., Tybulewicz, V., Mocsai, A., Tschopp, J., and Ruland, J. (2009). Syk kinase signalling couples to the Nlrp3 inflammasome for anti-fungal host defence. Nature 459, 433-436.

 

Glocker, E.O., Hennigs, A., Nabavi, M., Schaffer, A.A., Woellner, C., Salzer, U., Pfeifer, D., Veelken, H., Warnatz, K., Tahami, F., Jamal, S., Manguiat, A., Rezaei, N., Amirzargar, A. A., Plebani, A., Hannesschlager, N., Gross, O., Ruland, J., and Grimbacher, B. (2009). A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections. The New England Journal of Medicine 361, 1727-1735.

 

Dostert, C., Guarda, G., Romero, J.F., Menu, P., Gross, O., Tardivel, A., Suva, M.L., Stehle, J.C., Kopf, M., Stamenkovic, I., Corradin, G., and Tschopp, J. (2009). Malarial hemozoin is a Nalp3 inflammasome activating danger signal. PLoS One 4, e6510.

 

Gross, O., Grupp, C., Steinberg, C., Zimmermann, S., Strasser, D., Hannesschlager, N., Reindl, W., Jonsson, H., Huo, H., Littman, D.R., Peschel, C., Yokoyama, W. M., Krug, A., and Ruland, J. (2008). Multiple ITAM-coupled NK-cell receptors engage the Bcl10/Malt1 complex via Carma1 for NF-kappaB and MAPK activation to selectively control cytokine production. Blood 112, 2421-2428.

 

LeibundGut-Landmann, S., Gross, O., Robinson, M.J., Osorio, F., Slack, E.C., Tsoni, S.V., Schweighoffer, E., Tybulewicz, V., Brown, G.D., Ruland, J., and Reis e Sousa, C. (2007). Syk- and CARD9-dependent coupling of innate immunity to the induction of T helper cells that produce interleukin 17. Nature Immunology 8, 630-638.

 

Jost, P.J., Weiss, S., Ferch, U., Gross, O., Mak, T.W., Peschel, C., and Ruland, J. (2007). Bcl10/Malt1 signaling is essential for TCR-induced NF-kappaB activation in thymocytes but dispensable for positive or negative selection. Journal of Immunology 178, 953-960.

 

Gross, O., Gewies, A., Finger, K., Schafer, M., Sparwasser, T., Peschel, C., Forster, I., and Ruland, J. (2006). Card9 controls a non-TLR signalling pathway for innate anti-fungal immunity. Nature 442, 651-656.